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Le vieillissement est un processus multifactoriel et progressif qui s’accompagne de déficits comportementaux, métaboliques et physiologiques. La plupart des grandes fonctions biologiques s’expriment sous forme de rythmes et leur plasticité confère à l’organisme des capacités d’adaptation face aux facteurs d’environnement. Chez l’homme, le vieillissement normal s’accompagne d’une diminution des performances cognitives, de perturbations des rythmes biologiques, d’altérations métaboliques et cérébrales. Mes travaux de recherche visent à mieux comprendre les mécanismes sous tendant les processus de vieillissement cérébral, physiologique ou pathologique. Dans ce contexte, compte tenu de la complexité des processus mis en jeu et leur interdépendance, il est nécessaire de caractériser l’évolution au cours de l’âge des fonctions biologiques à forte valeur adaptative et de valider des paramètres prédictifs des altérations liées au vieillissement avec en perspective des diagnostics utiles à des traitements palliatifs précoces.

C’est sur un modèle primate non humain (le Microcèbe, Microcebus murinus) que j’aborde l’étude des processus du vieillissement en m’appuyant sur une approche intégrative alliant études comportementales, chronobiologiques, métaboliques et neurobiologiques.

Mes travaux se déclinent selon trois questions majeures :

- Comment s’expriment les altérations comportementales avec l’âge ?

- Quelles sont les voies impliquées dans l’apparition de ces déficits ?

- Comment est-il possible d’agir sur ces voies pour restaurer ou retarder les déficits liés à l’âge ?

Parmi les résultats les plus pertinents dans le cadre des études sur le vieillissement cérébral, il a pu être mis en évidence de grandes similarités entre les altérations observées chez le Microcèbe et celles connues chez l’Homme, que ce soient les perturbations rythmiques (diminution d’amplitude des rythmes et fragmentation), les déficits cognitifs (mémoires spatiale et exécutive) mais aussi des altérations cérébrales (atrophie et neuropathologie). L’altération de tâches cognitives précises a pu être mise en relation avec l’atrophie de régions spécifiques du cerveau. Les dysfonctionnements au niveau de l’horloge cérébrale ont pu été précisés (modifications des réponses à la synchronisation journalière et saisonnière, raccourcissement de la période endogène, neuropeptides, processus inflammatoires). Enfin, le caractère hétérogène tant sur la gravité des altérations que sur leur temps d’apparition au sein de la population âgée a permis de faire des corrélations entre les différents paramètres et de valider des marqueurs précoces du vieillissement.

La caractérisation des voies impliquées dans l’apparition des déficits cognitifs avec l’âge a représenté une étape clé dans la progression des mes travaux. A l’époque où a commencé à émerger l’existence d’une relation entre métabolisme énergétique et expression des rythmes biologiques d’une part, et entre régulation énergétique et longévité d’autre part, mes travaux ont mis en évidence que la contrainte énergétique était un facteur central dans le maintien de l’intégrité cellulaire et dans le fonctionnement cérébral en particulier. Outre les aspects novateurs relatifs à l’apport des approches chronobiologiques et énergétiques dans le vieillissement cérébral, mes résultats ont permis de mettre en relation certains paramètres (cytokines et expression des rythmes, mécanismes énergétiques et longévité), ouvrant des pistes d’interventions restauratrices voire retardatrices des altérations liées à l’âge. De ce fait, des protocoles anti-vieillissement ciblés ont pu être mis en place. Des challenges énergétiques (restriction calorique chronique, supplémentation en polyphénols ou omégas-3) ont pour effets attendus le maintien de l’intégrité des fonctions physiologiques et comportementales et un retard d’apparition des pathologies liées au vieillissement. Les résultats obtenus montrent que des composants alimentaires peuvent modifier l’expression de l’horloge endogène et du rythme veille-sommeil, et ce de façon différentielle avec l’âge. La restriction calorique retarde les déficits de mémoire spatiale liés à l’âge tout en réduisant les facteurs de risque tels que le diabète.

Mes travaux sont intégrés dans un réseau dynamique de recherches sur le vieillissement et s’effectuent dans le cadre de contrats nationaux et européens dont certains offrent des possibilités d’applications à court terme dans le traitement des maladies neuro-dégénératives.

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