Lieu: Brunoy
Résumé: L'hyperactivité du système rénine-angiotensine (SRA) cérébral a été impliquée dans le développement et le maintien de l'hypertension artérielle (HTA). Nous avons tout d’abord démontré dans le cerveau que l’aminopeptidase A (APA) est l’enzyme générant l’angiotensine III (AngIII) à partir de l’AngII et que l’aminopeptidase N clive l’AngIII en angiotensine IV. Ensuite, en utilisant des inhibiteurs spécifiques et sélectifs de l'APA, l’EC33, et de l’APN, le PC18, nous avons montré que l'AngIII est l'un des principaux peptides effecteurs du SRA cérébral, exerçant un effet stimulateur tonique sur le contrôle de la pression artérielle chez le rat hypertendu. Cela suggérait que l'APA cérébrale pourrait être une cible thérapeutique potentielle pour le traitement de l'HTA. Pour une utilisation clinique des inhibiteurs de l’APA comme agents anti-hypertenseurs à action centrale, nous avons développé le RB150, une prodrogue de l’EC33, formé par 2 molécules d’EC33 reliées par un pont disulfure. Nous avons montré qu'après administration par voie orale, le RB150 franchit les barrières intestinale, hépatique et hémato-encéphalique, où il est clivé par des réductases, générant deux molécules actives d’EC33. L’EC33 inhibe ensuite l'activité APA cérébrale, bloque la formation de l’AngII cérébrale et normalise la pression arterielle dans différents modèles expérimentaux d'hypertension (le rat spontanément hypertendu (SHR) et le rat DOCA–sel (acétate de désoxycorticostérone – sel). La diminution de la pression artérielle induite par le RB150 est due i) à une diminution de la libération de vasopressine, qui augmente la diurèse, réduit le volume extracellulaire, ii) à une réduction du tonus sympathique, entrainant une diminution des resistances vasculaires et iii) à une amélioration de la fonction baroréflexe. Le RB150 a été renommé firibastat par l’Organisation Mondiale de la Santé. En collaboration avec le CIC de l’hôpital Européen Georges Pompidou dirigé par le Pr M. Azizi, le premier essai clinique chez l'Homme a été réalisé. Les résultats de la Phase Ia et de la Phase Ib ont montré que le RB150/firibastat est cliniquement et biologiquement bien toléré chez des volontaires sains après une administration orale unique ou répétée sur 7 jours. Par la suite, les résultats de l'essai clinique Phase IIa coordonné par le Pr M. Azizi, et ceux de la phase IIb NEW HOPE coordonné par le Pr K. Ferdinand aux USA, sponsorisés par la Société Quantum Genomics, montrent que le traitement par le firibastat pendant 2 mois diminue la pression artérielle systolique en consultation médicale de 9.7 mmHg (p<0.0001) avec une efficacité identique chez les patients “Black or non-Black Americans“. Ces résultats sont très encourageants lorsque l’on sait que les patients afro-américains sont résistants aux traitements classiques comme les inhibiteurs de l’enzyme de conversion ou les antagonistes des récepteurs AT1. Ces travaux ont permis de développer un nouvel agent anti-hypertenseur à action centrale qui va être évalué prochainement en Phase III.
